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细胞在连续传代或受到DNA损伤后发生的形态改变及不可逆的细胞周期阻滞被称为细胞衰老。异常累积的衰老细胞是诱发个体衰老和诸多衰老相关疾病的重要原因。靶向清除衰老细胞（Senolytic）可改善组织功能障碍、延缓衰老，进而延长健康寿命。中国科学院昆明动物研究所研究员何永捍及合作团队，前期挖掘了多个衰老细胞的干预靶点，开发了一系列Senolytic小分子，并证明了选择性清除衰老细胞可以延缓衰老、改善衰老相关表型及治疗衰老相关疾病。
衰老细胞的精确示踪和可视化是研究细胞衰老机制、评价抗衰老活性药物的关键环节。经典的细胞衰老评价依赖于细胞衰老标志物的检测，如细胞周期抑制因子（p16、p21）、衰老相关分泌表型（SASP）及衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）活性等。除基因工程手段外，大部分细胞衰老指标的检测均是有创操作（处死动物获取组织或固定细胞后进行标志物检测），较难在活体状态下实现对抗衰老药物的效果评价。因此，衰老细胞的示踪特别是活体内的衰老示踪，是衰老领域面临的挑战和亟待解决的难题。
昆明动物所开发了一种靶向SA-β-Gal的近红外（NIR）荧光探针XZ1208。该探针可被衰老细胞快速识别和剪切，在不同细胞类型、不同方式诱导的衰老模型中对细胞实现从0（年轻细胞）到1（衰老细胞）的高特异标记；更重要的是，XZ1208实现了活体状态下对衰老细胞的有效示踪，其活性在自然衰老、全身照射（TBI）和早衰症小鼠模型中得到充分的验证（见示意图）。此外，研究团队还应用该探针精确地评估了Senolytic小分子ABT263清除个体衰老细胞的作用。进一步，该研究在细胞衰老相关的纤维化疾病（包括肝纤维化、肾纤维化和肺纤维）以及皮肤创伤-愈合模型中验证了XZ1208的示踪效果。除了可在活体内特异地示踪衰老细胞，XZ1208还具备单次给药示踪时效长（大于6天）、组织穿透力强及无毒副作用等优点。这种新型衰老示踪探针为评估生物体的衰老状态、探究衰老的调控机制、挖掘新的衰老干预靶点以及开发新型的抗衰老药物提供了强有力的工具。
近期，相关研究成果以 A rationally designed fluorescence probe achieves highly specific and long-term detection of senescence in vitro and in vivo 为题，以Article形式，发表在《细胞衰老》（ Aging Cell ）上。研究工作得到国家自然科学基金、云南省基础研究计划重点项目、中国科学院、云南省“兴滇英才支持计划”和上海市“浦江人才计划”等的支持。该研究由昆明动物所和上海药物研究所张翾团队合作完成。
近红外探针XZ1208的作用示意图。年轻细胞的β-半乳糖苷酶（β-Gal）表达和活性较低，而衰老细胞则会高表达且呈现出较高活性的β-Gal（被称作SA-β-Gal）。XZ1208自身不产生荧光，但在SA-β-Gal的识别和剪切下能释放出近红外荧光染料，从而实现对衰老细胞的特异标记。在自然衰老、照射诱导和早衰症小鼠、纤维化及创伤-愈合等体内模型中，低剂量的XZ1208即可实现对衰老细胞的长效示踪。
来源： 中国科学院昆明动物研究所
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